天然免疫领域科研先行者

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  ——记复旦大学生命科专学 院教授、博士生导师李继喜

  心血管疾病,是古老的疾病;肿瘤,是现代人的疾病;癌症,则是现代人的专利。

  目前,面对世界上那另一方类的“杀手”,有些人 都必须从容地面对心血管疾病,通过各种干预,比如生活土辦法 、药物预防和种种治疗手段等,让心血管疾病死亡率显著下降。如果,一提到癌症,有些人 就会谈癌色变。

  人,为那此会生病?

  人类生存的环境中居于着几瓶的病原微生物,如细菌、寄生虫、病毒等,而机体在另另4个的另另4个环境中,必须抵御那此病原体的侵扰,以便维持机体内环境稳定和中理平衡的功能,这在很大程度上依赖于机体的免疫系统。免疫系统由免疫器官、免疫细胞和免疫活性物质组成。免疫系统分为纯天然免疫和适应免疫。当机体感染病毒,引起慢性或突发性传染病,如病毒性肝炎、艾滋病、非典型性肺炎等时,病毒与宿主在进化过程中长期的“斗争”,会原因分析 机体中老出高度错综复杂和精细的免疫机制,其中纯天然免疫是生物抵抗病毒感染的第一道屏障。如果,对纯天然免疫信号调控“网络”的研究,历来是专家学者研究的课题。复旦大学生命科专学 院教授、博士生导师李继喜主要从事抗感染纯天然免疫应答和肿瘤免疫的社会形态基础与功能机制,在科技部、国家自然科学基金委和上海市教委等部门的资助下,展开了系统的研究,并获得了一系列研究成果,为我国的医学研究做出了巨大的贡献。其研究成果被国内外各媒体纷纷报道,现总结如下,以飨读者。

  炎性细胞坏死领域取得重要进展

  细胞焦亡,是机体一种重要的纯天然免疫反应,在抗击感染中发挥着重要作用。细胞焦亡,是近年来被发现并证实的一种新的程序性细胞死亡土辦法 。细胞焦亡,本质上是由GSDMD(gasdermin D)蛋白介导的细胞炎性坏死,广泛参与感染性疾病、神经系统相关疾病和动脉粥样硬化性等疾病的居于发展。目前,尚过低GSDMD蛋白高分辨率三维社会形态信息,从自抑制情况表到活化情况表的构象变化就说 清楚。如果,对细胞焦亡的深入研究能够认识其在相关疾病居于发展和转归中的作用,为临床防治提供新思路。

  李继喜教授与他的团队,在炎性坏死(细胞焦亡)作用机理研究方面取得重要进展。该研究得到了科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金委、千人计划以及上海市东方学者等的资助。有些人 通过X-光晶体衍射土辦法 ,解析GSDMD-C的三维精细社会形态,并结合X-射线小角衍射和动态光散射等技术分析GSDMD的溶液社会形态及物理化学性质。研究发现GSDMD-C的第一段柔性区域深入到GSDMD-N社会形态域中,对GSDMD的稳定性起着相当大的作用。基于三维社会形态的定点突变及替换实验表明该区域对于细胞存活至关重要。细胞层电荷分布表明,与C端社会形态域分开后,GSDMD的N端社会形态域细胞层暴露出来,通过正负电荷之间的相互作用,进一步寡聚从而引起细胞焦亡。

  该研究成果阐明了GSDMD蛋白的自抑制社会形态基础,能够有些人 进一步理解GSDMD在炎性细胞坏死居于中的作用机理,并为将来筛选治疗败血症等相关疾病的候选药物提供研究基础。相关研究成果以《细胞焦亡过程中GSDMD蛋白自抑制的社会形态研究》(Structure insight of GSDMD reveals the basis of GSDMD autoinhibition in cell pyroptosis)为题发表在《美国科学院院报》(Proc Natl Acad Sci USA)上。

  NF-kB信号研究成果 被国际著名刊物报道

  2017年10月17日,李继喜实验室在纯天然免疫NF-kB信号通路研究方面取得重要进展,合作土辦法 协议研究论文以《肽聚糖感知受体引起IMD高聚成功能性淀粉样蛋白来启动果蝇NF-kB信号通路》(Peptidoglycan-Sensing Receptors Trigger the Formation of Functional Amyloids of the Adaptor Protein Imd to Initiate Drosophila NF-kB Signaling)为题发表在国际著名-cell子刊《免疫学》 (Immunity,IF=22.8) 杂志上。同期还刊发了重要点评文章。

  昆虫和鱼类的纯天然免疫应答依赖于Toll和IMD两类通路来激活NF-kB信号转导,从而应对细菌细胞壁肽聚糖(PGN)的刺激。Toll通路主要介导真菌和多数革兰氏阳性菌的免疫刺激,相关研究机会获得了2011年诺贝尔生理学或医学奖。革兰氏阴性菌以及芽孢杆菌通常激活IMD通路,与哺乳动物TNF受体(TNFR)信号通路相对应,果蝇IMD蛋白的上游模式识别受体为PGRP-LC 和PGRP-LE,下游信号分子包括dFADD、Dredd(caspase homolog)、dTAK1、dIKK复合物和NF-kB 前体Relish。NF-kB 转录因子Relish激活后进入细胞核,表达一系列抗菌肽。

  李继喜教授前期发现哺乳动物TNF引起细胞程序性坏死过程中RIP1/RIP3复合物形成功能性淀粉样纤维,通过信号放大平台,引起细胞坏死(Li et al 2012,Cell)。多数淀粉样纤维与神经退行性疾病,如阿尔茨海默症、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)相关,而新发现的功能性淀粉样蛋白则多与纯天然免疫应答相关。

  李继喜课题组与美国麻省大学医学院、哈佛大学医学院团队合作土辦法 协议通过X-ray粉末衍射,负染电子显微镜和染色结合实验等土辦法 发现,PGRP-LC和PGRP-LE的RHIM社会形态域在体内、体外均形成淀粉样纤维;那此蛋白纤维的社会形态性质与神经退行性疾病相关蛋白(如Abeta)是一致的。PGRP-LC和PGRP-LE通过RHIM相互作用引起IMD高聚,但当加入淀粉样蛋白特异结合试剂ThT时,IMD信号转导和淀粉样蛋白的形成均受到抑制。研究进一步发现NF-kB激活表达的PIRK蛋白抑制IMD高聚成纤维,如果,PIRK可作为动物体内介导RHIM社会形态域淀粉样蛋白形成的内源性抑制分子。

  其结果及研究表明,在纯天然免疫应答中,淀粉样蛋白纤维的形成机会是信号转导的一种常见调节机制,最终可介导不同的细胞命运(细胞死亡、NF-kB转录激活);一起该研究构建了免疫应答与神经退行性疾病之间的联系,将能够有些人 进一步理解神经退行性疾病的居于机制。本研究项目得到了科技部、国家自然科学基金委和上海市教委的资助。

  国内首位被国外著名期刊受邀写作的学者

  李继喜教授受邀在Annual Review of Immunology(《免疫学年评》,5年影响因子46.174)上在线发表题为“Structural Biology of Innate Immunity”的综述论文。

  该文系统介绍了目前纯天然免疫应答前沿领域Toll-like受体、RIG-I-like受体、炎症小体(inflammasomes)以及cGAS信号通路的研究进展;从社会形态生物学高度阐述了相关通路中细胞定位、配体作用引起蛋白构象改变、以及蛋白-蛋白高聚化激活受体、引起信号放大的作用机理,为纯天然免疫相关疾病药物靶点筛选提供理论基础和指导价值。

  据悉,李继喜教授为国内第一位以通讯作者身份在该杂志上发表邀请综述论文的作者。该工作得到了国家自然科学基金委及上海高校特聘教授(东方学者)计划的支持。

  硕果累累 任重道远

  20世纪500年代末,沉寂已久的纯天然免疫在肿瘤免疫的研究中如果刚开使受到关注。

  李继喜教授和他的科研小组专心攻关,在抗感染纯天然免疫应答和肿瘤免疫的社会形态基础与功能机制等方面取得了诸多科研成果,他另一方更是默默无闻地奉献着另一方的一颗赤诚的科研之心。

  他承担的科研项目两三年内多达6项,如作为首席科学家承担国家重点研发计划‘蛋白质机器和中命过程调控’重点专项;此外也主持多项国家自然科学基金和上海市科委研究项目等等。

  他申请授权的发明人专利有:具有抑制阿尔兹海默症Aβ蛋白聚集的多肽及其用途、一种来源于GSDMD蛋白的抗菌肽及其应用、一种具有抑制阿尔兹海默症Aβ蛋白聚集的多肽及其用途等十余项。

  随着研发工作不断取得新的技术成果,李继喜教授相继被各相关学术会议纷纷邀请出席并作报告。如在中国细胞生物研究会2017年学术大会上,做“High-resolution structure of the human RIP1/RIP3 necrosome in cell programmed necrosis”报告;在中国细胞生物研究会2015年学术大会(深圳)上,作“Amyloid proteins in innate immunity”报告等。

  李继喜教授在Cell、Immunity、Annu Rev Immunol、PNAS等著名期刊上发表40余篇SCI论文,其中为通讯/第一作者论文20篇。目前为科技部“蛋白质机器和中命过程调控”国家重点研发计划首席科学家(2016)。入选国家千人计划青年项目(2015)及上海市‘东方学者’特聘教授(2014)。兼任上海市生物物理研究会理事、上海市免疫遗传学分会主任委员。

  科研与探索之路漫漫,还任道重远。李继喜教授和他的科研小组,信心满满……

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